Modéliser l'érythropoïèse à l'aide d'équations différentielles à retard

View Github Repository Open presentation in a new window

raphael0202

See all presentation from raphael0202

Modéliser l'érythropoïèse à l'aide d'équations différentielles à retard

0 0

presentation_CSA

Presentation for the CS-A class

On Github raphael0202 / presentation_CSA

Modéliser l'érythropoïèse à l'aide d'équations différentielles à retard

Crauste et al.

Qu'est ce que l'érythropoïèse ?

  • Érythropoïèse : processus de formation des érythrocytes (aussi appelés globules rouges ou hématies).
  • Renouvellement journalier : 1% de la quantité totale
  • Production de 200 milliards d'érythrocytes par jour

Compense hémolyse physiologique

Homéostasie

Globules rouges hémoglobine

Lieux de l'érythropoïèse

Manuel d'anatomie descriptive du corps humain (1825)

sternum, les os illiaques, tête du fémur

L'érythropoïèse parmi l'hématopoïèse

Cell Research, 2011 MEP: megakaryocyte–erythrocyte progenitor

Stades de différentiation lors de l'érythropoïèse

BFU-E : Burst Forming Unit Erythroid CFU-E : Colony Forming Unit Erythroid

proérythroblaste -> réticulocytes en 5-7 jours

réticulocytes -> globules rouges, 1 à 2 jours

BFU-E et CFU-E : capables d'expansion, progéniteurs en amont : uniquement division avec différenciation

Régulation de l'érythropoïèse

  • Érythropoïétine (EPO), facteur de croissance anti-apoptotique et prolifératif (pour certains progéniteurs seulement)

Régulation de l'érythropoïèse

  • Érythropoïétine (EPO), facteur de croissance anti-apoptotique et prolifératif (pour certains progéniteurs seulement)
  • Anémie : Diminution de l'hémoglobine circulante en dessous de la valeur normale.
  • En cas d'anémie, érythropoïèse de stress. Augmentation de la production d'érythrocytes.

Érythropoïèse de stress (1)

  • Érythropoïèse basale (moelle osseuse) peu modifiée, réponse principalement dans la rate
  • Augmentation très importante de la concentration d'Epo
  • Glucocorticoïdes, facteurs de croissance des progéniteurs en cas d'érythropoïèse de stress
  • Implication de Kit/Stem Cell Factor (SCF) et de l'hypoxie

Anémie -> concentration d'Epo multipliée par 10 000

sensibilité accrue HSC + BFU-e/-CFU-e

Glucocorticoïdes : Inhibe différentiation et augmente auto-renouvellement CFU-E in vitro

Érythropoïèse de stress (2)

stress BFU-e, prolif + rapide que moelle osseusse (5 au lieu de 7 jours)

a besoin seulement d'Epo, pas de burst-promoting signal

Présentation des auteurs

Fabien Crauste Laurent Pujo-Menjouet Olivier Gandrillon

Fabien Crauste : Biomathématiques. Modèles de production des cellules du sang (hématopoïèse, érythropoïèse, leucopoïèse) Modélisation de la réponse immunitaire (infection grippale, vaccins)

Laurent Pujo-Menjouet : Biomaths, beaucoup sur le prion, également modèles dynamiques pop cell, hématopoïèse et érythropoïèse.

Olivier Gandrillon, biologiste. Thème de recherche : Modélisation de population cellulaires, stochasticité d'expression des gènes. A travaillé sur l'auto-renouvellement progéniteurs érythropoïèse.

Publié dans Journal of Theoretical Biology

Fondé en 1961, Travaux théoriques + réponse à des question biologiques

Un de ses rédacteur en chef : Lewis Wolpert

Couvre à peu près tous les champs disciplinaires en biologie : écologie, physio, bio cell,...

Hématocrite suite à une anémie

Hématocrite : pourcentage du volume occupé par les globules rouges par rapport au volume total de sang.

Un modèle compartimenté de l'érythropoïèse

Sous forme d'équations :

$$\frac{\partial{p(t, a)}}{\partial{t}} + \frac{\partial{p(t, a)}}{\partial{a}} = - \beta p(t, a) - \sigma p(t, a)$$

$$\frac{\partial{p_{sr}(t, a)}}{\partial{t}} + \frac{\partial{p_{sr}(t, a)}}{\partial{a}} = - \beta p_{sr}(t, a)$$

$$\frac{\partial{e(t, a)}}{\partial{t}} + \frac{\partial{e(t, a)}}{\partial{a}} = - \gamma e(t, a)$$

avec comme conditions aux limites :

$$p(t, 0) = K + 2 p_{sr}(t, \tau_c)$$ $$p_{sr}(t, 0) = \int_{0}^{\tau_p} \sigma p(t, a) da$$ $$e(t, 0) = A p(t, \tau_p)$$

Concentration d'Epo et Glucocorticoïdes pas directement modélisés

Paramètres évalués manuellement, pas d'optimisation des paramètres

Densités totales d'érythrocytes et de progéniteurs

On définit respectivement \(E(t)\), \(P(t)\) et \(P_{sr}(t)\) comme les densités totales d'érythrocytes, de progéniteurs et de progéniteurs pouvant s'autorenouveller.

$$E(t) = \int_{0}^{+\infty} e(t, a) da$$

$$P(t) = \int_{0}^{\tau_p} p(t, a) da$$

$$P_{sr}(t) = \int_{0}^{\tau_c} p_{sr}(t, a) da$$

Rétrocontrôles positif et négatif

Une augmentation de la densité des érythrocytes stimule l'apoptose des progéniteurs et inhibe leur l'auto-renouvellement.

$$\beta = \beta(E(t))$$ (taux d'apoptose des progéniteurs)

$$\sigma = \sigma(E(t))$$ (taux de prolifération des progéniteurs)

Réduction à un système d'équations différentielles à retard (1)

$$\frac{dP}{dt}(t) = -[\beta(E(t)) + \sigma(E(t))] P(t)\\ + K + 2 \sigma(E(t - \tau_c)) P(t - \tau_c) \times \mathrm{exp}(\int_{t - \tau_c}^t \beta(E(s)) ds)\\ -[K + 2 \sigma(E(t - \tau_p - \tau_c)) P(t - \tau_p - \tau_c)\\ \times \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p - \tau_c}^{t - \tau_p} \beta(E(s)) ds)]\\ \times \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p}^{t} (\beta(E(s)) + \sigma(E(s)) ds))$$

Réduction à un système d'équations différentielles à retard (2)

$$\frac{dE}{dt}(t) = - \gamma E(t)\\ + A \ \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p}^t (\beta(E(s)) + \sigma(E(s))) ds)\\ \times [K + 2 \sigma(E(t - \tau_p - \tau_c)) P(t - \tau_p - \tau_c)\\ \times \mathrm{exp}(- \int_{t - \tau_p - \tau_c}^{t - \tau_p} \beta(E(s)) ds)]$$

Modélisation de l'anémie

Équations différentielles à retard : conditions initiales nécessaires entre $\tau_{p}$ et $0$.

Diminution linéaire de la densité d'érythrocytes entre $\tau_{in}$ et $0$. Conditions initiales :

$H_0(t) = H^*\ $ avec $\ t \in [-\tau_p, -\tau_{in}]$

et :

$H_0(t) = \frac{H^* - H_{min}}{\tau_{in}^*}t + H_{min}\ $ pour $\ t \in [-\tau_{in}, 0]$

2 cas : avec ou sans auto-renouvellement, pour comparer

Déduction du nombre d'érythrocyte à partir de l'hématocrite

Simulations sans auto-renouvellement des progéniteurs

$$\beta(E) = \beta_{\infty} \frac{E(t)^n}{E(t)^n + \bar{\beta}^n}$$

  • cinétique de Michaelis-Menten
  • A. 2 conditions, avec une demi-vie beta de 10^7 et 10^8 (valeur réaliste)
  • 10^7: remontée lente. 10^8: Pas d'oscillations, pic pas assez haut.
  • B. E* = 1.03 10^7 cellules.g^-1, hors intervalle biologique souris : 10^8 - 3.10^8

Simulations avec auto-renouvellement des progéniteurs

$$\beta(E) = \beta_{\infty} \frac{E(t)^n}{E(t)^n + \bar{\beta}^n}$$

$$\sigma(E) = \sigma_{0} \frac{\bar{\sigma}^m}{\bar{\sigma}^m + E(t)^m}$$

Points forts du modèle

  • Nombre de paramètres raisonnable (11)
  • Rétrocontrôles du nombre d'érythrocytes sur le nombre de progéniteurs
  • Bonne adéquation simulations/expériences

Limites du modèle

  • Érythropoïèse basale/de stress ?
  • Pas de modélisation explicite de la différenciation cellulaire
  • Pas d'informations supplémentaires sur les mécanismes mis en jeux

Vers un modèle multi-échelle

Conclusion

  • Auto-renouvellement des progéniteurs essentiel dans le modèle
  • Modèle simple de l'érythropoïèse, contrôle des valeurs de paramètres
  • Démarche de modélisation des auteurs